美國甲狀腺協(xié)會(huì )對甲狀腺刺激激素、甲狀腺激素臨床和實(shí)驗室現狀的回顧（2023）
——TSH及T3、T4檢測的分析性能

背景

盡管甲狀腺檢測是實(shí)驗室內分泌研究最多的，但甲狀腺檢測（促甲狀腺素[TSH]和甲狀腺激素[TH]測量）的最佳使用仍有爭議，這些檢測結果的解釋可能含糊不清。美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）從專(zhuān)業(yè)知識方面給予美國疾病控制中心（CDC）和國際臨床化學(xué)和檢驗醫學(xué)聯(lián)合會(huì )（IFCC）支持，以改善和維持甲狀腺檢測的標準化和統一。ATA授權了一個(gè)國際跨學(xué)科工作小組，通過(guò)最近的文獻來(lái)調查甲狀腺檢測的現狀，以便根據需要修改或更新標準，并為臨床護理提供信息。

1. 甲狀腺檢測的分析性能規范（APS）

甲狀腺功能檢測，像大多數實(shí)驗室檢測一樣，容易出現測量結果不準確的情況。實(shí)驗室測量可能受到兩種不同類(lèi)型的分析誤差影響：（1）系統誤差（也稱(chēng)為分析偏差）和（2）隨機誤差（也稱(chēng)為分析不精確）。所謂測量總誤差就是這兩個(gè)參數的綜合。分析錯誤可能導致錯誤的實(shí)驗室結果，進(jìn)而導致不適當的疾病分類(lèi)和臨床決策。為了防止不準確的測量影響臨床決策，已經(jīng)建立了分析性能規范（APS）來(lái)保障分析性能。

APS可用于優(yōu)化實(shí)驗室檢測多方面的臨床效用，包括實(shí)驗室檢測批準的監管流程、單個(gè)實(shí)驗室的熟練程度、實(shí)驗室方法的評估以及監測批次間試劑變化的可變性。APS可以基于（1）臨床結局研究和對臨床決策的影響（分別為模型1a和1b）；（2）生物變異（模型2）；（3）最先進(jìn)的實(shí)驗室性能（模型3）。目前只有有限的研究檢驗了APS對臨床結果或醫療決策的影響，所以模型2、3是定義APS的主要依據。另外，最先進(jìn)的APS可以從實(shí)驗室方法的評估和比較，或者同行能力測試項目的比較數據中獲得。

總的來(lái)說(shuō)，目前TSH檢測在臨床實(shí)踐中的應用符合理想APS（基于生物變異）的不精確性，但fT4則并非如此。TSH和fT4檢測都觀(guān)察到較大的方法間偏差。這將不利于甲狀腺檢查的通用參考區間設置，同時(shí)也限制了醫療決策。此外，TSH和fT4之間的關(guān)系取決于所使用的具體檢測方法。

2. 甲狀腺檢測的生物學(xué)變異性

TSH-fT4的對數線(xiàn)性關(guān)系說(shuō)明了健康個(gè)體體內和受試者之間的生物學(xué)變異性；這種變異性在甲狀腺和非甲狀腺疾病中都有所增加，對健康的單卵和異卵雙胞胎進(jìn)行系統研究的結果，重復抽樣研究以及對不同地區的個(gè)體或（亞）人群的測試表明，受試者內部的變異性（例如每月抽樣期間的變異性）明顯小于受試者之間的變異性。這些研究表明，TSH、fT4、fT3和fT4×TSH產(chǎn)品的遺傳性占變異性的30% - 65%?；谌巳旱募谞钕贉y試變量的參考區間要比受試者內差異寬得多。

表1. 基于生物變異的分析性能指標的數學(xué)定義

注：其中CVa為分析變異，CVi為受試者內生物變異，CVg為受試者間生物變異。

表2. 基于生物變異數據的分析性能規范

注：基于生物變異數據薈萃分析（括號中為估計的95%置信區間）的分析性能規范，由歐洲臨床化學(xué)和實(shí)驗室醫學(xué)生物變異工作組聯(lián)合策劃。

3. 甲狀腺檢測的可比性和質(zhì)量評價(jià)

鑒于對患者疾病的診斷、治療和監測具有很高的臨床影響，激素測定的結果必須可靠。因此，保證它們的特異性、準確性和精密度需要外部參考、標準和認證的參考物質(zhì)，以及定期記錄的熟練程度測試。每個(gè)實(shí)驗室使用的方法應符合國際指南ISO 17511:2020，以保證患者樣本的結果可追溯到SI單位或最高可用標準。

3.1 檢測結果的可比性

理想情況下，TH實(shí)驗室結果應在不同時(shí)間、地點(diǎn)均具有可比性，且與所使用的方法無(wú)關(guān)。2017年，國際臨床化學(xué)和檢驗醫學(xué)聯(lián)合會(huì )甲狀腺功能測試標準化委員會(huì )（IFCC C-STFT）記錄了13家檢測制造商fT4和TSH檢測結果的可比性狀況。由于分析試劑和設備差異，fT4和TSH的實(shí)驗室結果可能相差高達50%（圖1）。如果不采用特定方法的參考區間，測試結果的數值分類(lèi)也可能會(huì )因使用的分析方法而不同。

圖1. 2017年國際臨床化學(xué)和檢驗醫學(xué)聯(lián)合會(huì )甲狀腺功能測試標準化委員會(huì )記錄的
TSH和fT4檢測結果的可比性

注：顯示了約100個(gè)患者血清樣本濃度分布在整個(gè)測量間隔內與參考值每次測定的中位數偏差（黑線(xiàn)和方框表示：15、 50、85百分位；垂直線(xiàn)表示：參考游離甲狀腺素：基于平衡透析-同位素稀釋-質(zhì)譜法的候選參考測量程序/參考促甲狀腺素：所有程序平均值）。修改和更新自Thienpont等和De Grande等，請參閱原始出版物了解詳情。

C-STFT提出了一種改善現狀的方法，根據ISO 17511建立的參考測量系統標準化fT4和統一TSH檢測。研究表明，對于fT4和TSH檢測標準化/統一的實(shí)施可以減少制造商之間的校準差異。fT4值標準化對患者結果和參考區間的預期影響可達30-50%，因此標準化前需要精心籌劃。

3.2 分析方法的質(zhì)量評價(jià)

3.2.1 材料的可交換性

有效質(zhì)量評估的先決條件是所用材料的可交換性，用于質(zhì)量評估的材料應該在任何給定的分析中表現得與任何患者樣本完全相同。市售的熟練度測試材料和質(zhì)控品很少復制臨床相關(guān)的基質(zhì)及其可變性。這已經(jīng)在一項TSH參考物質(zhì)的研究中得到證實(shí)，無(wú)論是從人垂體組織中提取的TSH，還是重組表達（糖工程）的TSH都不能精確匹配甲狀腺功能減退患者的唾液化TSH。同樣，fT4參考物質(zhì)基質(zhì)也不同于非甲狀腺疾病、脂質(zhì)代謝紊亂或腎臟疾病患者的血清或血漿，這種基質(zhì)差異將限制檢測結果的可比性，這種限制也許可以通過(guò)標準化程序解決。

3.2.2 SI單位

在臨床實(shí)踐中一直使用非SI單位（例如ng/dL），而不是正確的SI單位（mol/L），經(jīng)常造成混淆。特別是將T4的濃度范圍與T3的濃度范圍進(jìn)行比較時(shí)。TH在血液的血清中循環(huán)，因此測量結果應表示為單位體積血清中存在的摩爾量。

C-STFT的研究始于2017年，關(guān)于當前fT4和TSH檢測準確性和質(zhì)量的信息非常有限。一些信息可以從基于準確性的外部質(zhì)量評估/能力測試程序中獲得。其他信息可以從門(mén)診數據（例如，Noklus百分位）或匿名電子病歷中獲得。監測甲狀腺功能檢測的準確性，需要使用不同來(lái)源的數據進(jìn)行更多的研究。

4.甲狀腺檢測的分析有效性

免疫測定或常規LC-MS方法性能的最佳驗證是通過(guò)與參考測量程序進(jìn)行比較，如FT4和TSH測定的可比性和質(zhì)量評估部分所述。在此之前，應評估分析設計、線(xiàn)性、檢出限、精密度、交叉反應性等方面的基本分析有效性。臨床和實(shí)驗室標準協(xié)會(huì )（CLSI）已經(jīng)發(fā)布了多個(gè)國際公認的指南和協(xié)議，與甲狀腺檢測相關(guān)的是游離激素測定的CLSI C45-A和液相色譜-質(zhì)譜法的CLSI C62Ed2標準。

樣品中未知的交叉反應化合物可能無(wú)法通過(guò)免疫分析識別并返回假值，而充分建立的LC-MS方法不會(huì )被交叉反應物影響。競爭性免疫分析的先決條件是標記的分析物類(lèi)似物，其具有與分析物相似的免疫學(xué)特性。分析物的化學(xué)修飾如生色基團標記和碘化，通常用于生產(chǎn)分析示蹤劑。這些修飾可能影響示蹤劑的免疫反應性和交叉反應性。對于T4和T3，碘甲狀腺原氨酸的4＇-OH基團或丙氨酸側鏈功能的任何修飾（通常用于非放射性TH IA）都可能影響Ab的識別和反應性，但自然產(chǎn)生的127-I取代基被放射性同位素125-I取代，則沒(méi)有影響。

參考文獻

Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.

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