阿爾茲海默?。ˋD）最新藥物研發(fā)、醫療配置及醫?，F狀

阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見(jiàn)的退行性神經(jīng)疾病。隨著(zhù)我國人口老齡化的日益加劇，AD及其他認知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升，已成為嚴重危害人民群眾健康和影響社會(huì )可持續發(fā)展的重大疾病之一。近年來(lái)我國三級認知中心建設初見(jiàn)成效，但仍存在診斷延遲、診療資源不足、認知障礙疾病專(zhuān)家人才隊伍短缺等問(wèn)題；改善AD患者的生活質(zhì)量，減輕AD家庭及社會(huì )負擔，不僅需要醫務(wù)人員的努力，更需要整個(gè)社會(huì )的關(guān)注與支持。

1.AD藥物研發(fā)

2.1疾病假說(shuō)

AD的發(fā)病機理尚未完全明確，基于多年的研究，相關(guān)的假說(shuō)包括：β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）級聯(lián)假說(shuō)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)、氧化應激假說(shuō)及遺傳相關(guān)假說(shuō)等，其中Aβ級聯(lián)假說(shuō)在藥物研發(fā)中一直處于較為重要的地位。

根據Aβ級聯(lián)假說(shuō)，淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein, APP）產(chǎn)生后，通過(guò)非淀粉樣蛋白途徑和淀粉樣蛋白途徑被淀粉酶分解。生理狀態(tài)下，非淀粉樣蛋白途徑占主導，而在A(yíng)D病理狀態(tài)下，APP被β-分泌酶（β-secretase , BACE）和γ-分泌酶（γ-secretase）連續切割生成Aβ，Aβ聚集形成淀粉樣斑塊，對大腦神經(jīng)結構和功能產(chǎn)生多種影響，包括神經(jīng)炎癥、突觸丟失和血管病變等。另外，有研究表明，Aβ通過(guò)刺激Tau過(guò)度磷酸化和其他途徑直接促進(jìn)Tau病理發(fā)展。[1][4]

圖1.?淀粉樣前體蛋白（APP）生成Aβ過(guò)程

2.2藥物臨床研發(fā)思路

AD大致可包括臨床前AD/認知未受損AD階段、AD癡呆階段，以及介于兩者之間的中間階段。既往的AD治療藥物臨床試驗主要針對已表現出典型癡呆癥狀的階段，目前認為AD具有漫長(cháng)的癥狀前階段，在癥狀發(fā)生前10-20年就可出現AD特征性的神經(jīng)病理學(xué)改變，故可能有機會(huì )在A(yíng)D疾病過(guò)程的早期進(jìn)行干預。[1]

圖2.藥物研發(fā)方向與假說(shuō)（圖片來(lái)源于藥智網(wǎng)）

2.3主要治療目標

1）癥狀治療：不改變疾病總體病程的治療效應，可包括認知和日常功能等維度的治療效應。
2）延緩疾病進(jìn)展：延緩或阻止癥狀進(jìn)展，并具有延緩神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程的證據。
3）疾病預防：在臨床前階段通過(guò)干預可能的致病機制來(lái)預防癥狀發(fā)生。[1]

2.4研究人群

1）常染色體顯性AD
常染色體顯性AD是由幾種已知的淀粉樣蛋白基因相關(guān)突變（如PSEN1、PSEN2、APP等）導致的，所占比例不足1%。常染色體顯性AD是開(kāi)發(fā)新藥以及驗證評價(jià)工具的重要模型。

2）散發(fā)性AD
散發(fā)性AD為常見(jiàn)的AD類(lèi)型，約占99%。散發(fā)性AD是一種高度復雜的多因素疾病，其病理過(guò)程在臨床癥狀出現前數十年開(kāi)始，但該神經(jīng)病理變化過(guò)程與癥狀進(jìn)展和測量的特定結局之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究確定。

3）混合型癡呆和混合型AD
據文獻報道，混合型AD至少占所有AD病例的50%。AD癡呆和血管性癡呆經(jīng)常同時(shí)存在，患者同時(shí)具有神經(jīng)退行性變化和血管變化，但其他病理也可能促使混合型癡呆患者的認知衰退，例如正常顱壓性腦積水、海馬硬化以及路易體癡呆、額顳葉癡呆和亨廷頓病等其他癡呆。[1]

2.5研究人群的診斷

2.5.1診斷標準

通常需要具有高敏感性和特異性的診斷標準來(lái)選擇同質(zhì)化的研究人群。國際上已經(jīng)制定了多套AD診斷標準，其中在藥物臨床研發(fā)中廣泛應用的主要包括美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì )（NIA-AA）標準和國際工作組（IWG）標準。[1]

2.5.2標準中的臨床分期

1）NIA-AA標準2024年版
兩種類(lèi)型的分期：綜合征分類(lèi)性認知分期和數字臨床分期。綜合征分類(lèi)性認知分期具體包括認知未受損（CU）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆階段，其中癡呆進(jìn)一步細分為輕度、中度和重度。數字臨床分期包括7個(gè)階段，其中0階段代表具有相關(guān)的基因突變，但無(wú)AD特征性病理生理變化和臨床癥狀；1-3階段代表癡呆前期，4-6階段代表癡呆期。[1]

2）IWG標準
臨床癥狀分期包括臨床前AD、前驅期A(yíng)D和AD癡呆階段。[1]

2.5.3生物標志物

1）專(zhuān)家共識推薦
2023年AA臨床診斷標準（草案）將生物標志物分為三類(lèi)，分別為核心標志物、非特異性標志物和非AD共病標志物，其中核心標志物中基于p-tau又細分為核心1（A+T1）與核心2（T2）標志物。核心1生物標志物異?？捎糜贏(yíng)D的診斷，主要標志物為Aβ-PET、腦脊液（CSF）Aβ42/40、CSF p-tau181/Aβ42、CSF t-tau/Aβ42或者與腦脊液準確度相當的血液標志物；核心2生物標志物不能單獨用于診斷AD，但可以與核心1結合進(jìn)行疾病嚴重程度的生物學(xué)分期，主要標志物為tau-PET、p-T205、MTBR-243和非磷酸化tau。[5]

《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專(zhuān)家共識2024》推薦：
A.血漿Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物標志物整合模型，可用于A(yíng)D源性MCI的早期篩查、協(xié)助診斷和疾病進(jìn)展的評估，并可作為DMT的隨訪(fǎng)指標。
B.腦脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于A(yíng)D源性MCI的早期診斷及疾病進(jìn)展的評估，作為啟動(dòng)DMT的檢測指標。
C.MCI患者若存在A(yíng)D核心生物標志物異?？稍\斷為AD源性MCI。
D.淀粉樣蛋白PET可用于A(yíng)D源性MCI的診斷和癡呆進(jìn)展預測，用于A(yíng)β單克隆抗體治療啟動(dòng)和療效監測評估；tau-PET可以用于輔助評估病情的嚴重程度，有助于預測MCI疾病進(jìn)展。[5]

2）AD臨床試驗中的生物標志物潛在用途
A. 診斷：用于明確診斷；
B. 富集：用于選擇人群；
C. 預后：用于確定病程；
D. 預測：用于預測未來(lái)對治療的臨床應答和安全性評估；
E. 藥效學(xué)：用于確定預期或非預期的藥效學(xué)活性。[1]

目前，腦脊液（CSF）標志物以及MRI和PET影像標志物已經(jīng)可以用于研究人群的富集。淀粉樣蛋白PET和CSF Aβ42可測量淀粉樣蛋白生物學(xué)的不同方面：PET用于檢測Aβ纖維聚集體；CSF Aβ42用于檢測可溶性Aβ42單體水平。盡管CSF Aβ42檢測的性能已顯著(zhù)提高，但建議不局限于測量Aβ42。Aβ42和Tau比值相較于單獨使用Aβ42可能具有更好的預測性。與Aβ相關(guān)生物標志物類(lèi)似，還可測量總Tau蛋白（t-Tau）或磷酸化Tau蛋白（p-Tau）水平、Tau蛋白PET等。[1]

2.6藥物現狀

2.6.1早期藥物

目前，臨床上應用的AD治療藥物，主要為膽堿能假說(shuō)與神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)藥物，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。它們只能在一定程度上起到減緩疾病進(jìn)程的作用，并不能有效阻止或逆轉疾病進(jìn)程。從患者的角度來(lái)說(shuō)，AD藥物的主要痛點(diǎn)在于：價(jià)格昂貴、療效欠佳及副作用多。[4]

2.6.2最新獲批上市藥物

近幾年，涌現出許多新機制、新靶點(diǎn)，例如Aβ免疫、Tau免疫、炎癥免疫、促神經(jīng)發(fā)生、突觸保護、恢復線(xiàn)粒體功能等。雖然在臨床試驗中，大部分新靶點(diǎn)藥物沒(méi)能達到預期結果，但仍有部分藥物顯示出對患者認知功能的明顯改善?，F在，還有很多新靶點(diǎn)藥物處于臨床前研究中。

阻斷Aβ單體生成斑塊的過(guò)程是目前AD藥物研發(fā)一大熱點(diǎn)?？笰β單克隆抗體能夠特異性結合AD患者腦中的Aβ蛋白，激活免疫系統，去除腦中沉積的Aβ蛋白。近年來(lái)，AD藥物研發(fā)在針對Aβ的被動(dòng)免疫療法方面取得重大突破。越來(lái)越多的證據表明，通過(guò)單抗去除Aβ寡聚體和斑塊，可以減緩AD進(jìn)展。

2023年抗Aβ單抗藥——Leqembi（通用名：lecanemab，侖卡奈單抗）獲得FDA批準上市，成為20年來(lái)首個(gè)獲得FDA完全批準的AD藥物。Leqembi由日本衛材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，主要用于A(yíng)D認知功能改善。2024年1月，Leqembi（商品名：樂(lè )意保）在中國獲批上市，市場(chǎng)價(jià)2508元/瓶。2024年7月美國禮來(lái)（LLY.US）公司生產(chǎn)的單抗藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗）也獲得了FDA的批準。這款新藥可用于治療AD早期癥狀（包括輕度認知障礙、輕度癡呆）患者。同為抗Aβ單抗藥，Kisunla和Leqembi的治療周期及費用相差甚遠。Kisunla每月使用一次，達到淀粉樣斑塊清除標準后可停止使用，年治療費用3.2萬(wàn)美元（695.65美元/瓶）。Leqembi每?jì)芍苁褂靡淮?，不可停藥，年治療費用約為2.65萬(wàn)美元。[1][3][4]

2.醫院配置

2.1專(zhuān)科診療中心或門(mén)診分布

表1. 部分記憶門(mén)診分布

注：數據來(lái)源于AD臨床前期聯(lián)盟。

1）高等醫科院校附屬醫院開(kāi)設認知障礙診療中心或記憶門(mén)診，配備了專(zhuān)業(yè)的設施及醫療團隊，能夠提供標準的診斷流程。
2）大中規模城市里非教學(xué)性質(zhì)的三級醫院，通常由未受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓的精神科醫生進(jìn)行疾病診斷，流程相對簡(jiǎn)化，患者可能無(wú)法獲得準確的診斷。
3）區縣級醫院沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的診療中心或門(mén)診，通常由內科醫生做出診斷，誤診、漏診率較高。[2]

2.2檢測能力

2.2.1體液檢測

2023年全國有602家認知障礙診療中心，593家具備體液檢測能力。認知中心均具備常規血液檢測、尿液檢測技術(shù)。部分核心高級認知中心和高級認知中心具備腦脊液檢測技術(shù)。腦脊液檢測包含腦脊液β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、總tau蛋白（T-tau）檢測等。[2]

2.2.2影像學(xué)檢測

2023年全國共593家認知障礙診療中心具備影像學(xué)檢查能力。核心高級認知中心以及高級認知中心具備MRI檢測設備和技術(shù)，用以輔助臨床各種癡呆的診斷及鑒別診斷。部分核心高級認知中心具備amyloid PET、tau PET檢查設備和技術(shù)。[2]

2.2.3基因檢測

2023年全國452家認知障礙診療中心具備基因檢測能力。核心高級認知中心具備認知障礙相關(guān)基因檢測技術(shù)，用以輔助診斷及風(fēng)險預測。[2]

3.醫?，F狀

自2019年，我國浙江、安徽、山東、四川、廣東、廣西、湖北、甘肅、新疆等多個(gè)省市已陸續將AD納入門(mén)診慢性特殊疾病目錄?；颊呖上硎荛T(mén)診慢性特殊疾病醫保待遇，即在門(mén)診也可以按照住院報銷(xiāo)比例進(jìn)行報銷(xiāo)；但不同地區對于A(yíng)D的認定標準、報銷(xiāo)范圍、報銷(xiāo)金額等規定有所差異。此外，2021年治療AD的我國原創(chuàng )新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫保目錄，價(jià)格從895元/盒降至296元/盒，降幅超60%。2024年我國部分慢特病已實(shí)行跨省結算。[2]

參考文獻

[1]國家藥品監督管理局藥品審評中心.關(guān)于公開(kāi)征求《阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知[A/OL].(2024-9-27)[2024-10-21].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/623c63f7dc7362c52a5bcaf58201ac27.
[2]首都醫科大學(xué)宣武醫院國家神經(jīng)疾病醫學(xué)中心,中國疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病預防控制中心,國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心,等.中國阿爾茲海默病藍皮書(shū)（精簡(jiǎn)版）[J].中華醫學(xué)雜志,2024,104(29):2701-2727.
[3]曹年潤.追問(wèn)｜阿爾茲海默病再迎新藥，數據“突顯早期啟動(dòng)治療重要性”[N/OL].澎湃新聞,2024-7-5[2024-10-21].https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27962885.
[4]穆峣,趙慧敏,劉昊晨,等.阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進(jìn)展[J/OL].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2024-9-21.https://mp.weixin.qq.com/s/p64ErgQoXzNaFhWiHaOMmg.
[5]中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )癡呆與認知障礙學(xué)組.阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專(zhuān)家共識2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(7):715-737.
[6]國家醫保局辦公室,財政部辦公廳.關(guān)于穩妥有序擴大跨省直接結算門(mén)診慢特病病種范圍的通知：醫保辦發(fā)〔2024〕19號[EB/OL].(2024-9-13)[2024-10-25].https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/9/13/art_104_13861.html.

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