葉酸、維生素B12缺乏相關(guān)貧血的專(zhuān)家共識、指南、臨床路徑匯總

一、名詞介紹

貧血

指血紅蛋白減少，血液攜氧能力降低，機體組織和器官發(fā)生缺氧變化[1]。

營(yíng)養性貧血

指由于營(yíng)養不良，體內造血原料不足所導致的貧血，臨床上較為常見(jiàn)的是缺鐵性貧血和葉酸或維生素B12缺乏的巨幼紅細胞性貧血[1]。

再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭（Bonemarrowfailure， BMF）綜合征的一種。BFM分為先天性和獲得性?xún)纱箢?lèi)。獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。維生素B12或葉酸嚴重缺乏屬于繼發(fā)性BMF[6]。

腎性貧血

腎性貧血是各種腎臟疾病導致紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）絕對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成及其壽命而發(fā)生的貧血。腎臟疾病合并的炎癥反應、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等可加重腎性貧血的進(jìn)展；并且，腎臟疾病患者也可合并營(yíng)養不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血、地中海貧血、再生障礙性貧血以及血液系統腫瘤等疾病導致的貧血[7]。

糖尿病腎臟疾病貧血

糖尿病腎臟疾病貧血屬于慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）貧血范疇，但其貧血發(fā)生率更高且易被忽視。目前認為糖尿病腎臟疾?。―iabetic kidney disease，DKD）貧血較非DKD貧血發(fā)生更早、危害更重、機制更復雜、防治更難，因此具有其特殊性，需要更加重視[8]。

術(shù)前貧血

術(shù)前貧血是指從確定手術(shù)到接受手術(shù)前的間隔期，患者單位容積外周血液中血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）濃度、紅細胞計數和（或）紅細胞比容低于可比人群正常值的下限。術(shù)前貧血原病因之一就是造血原料缺乏，以缺鐵最為常見(jiàn)，約占術(shù)前貧血的1/3，其次為葉酸、維生素B12缺乏[4]。

腫瘤相關(guān)貧血

腫瘤相關(guān)貧血（Cancer related anemia，CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進(jìn)展或治療過(guò)程中發(fā)生的貧血，表現為外周血中單位容積內紅細胞數減少、血紅蛋白濃度減低或紅細胞比容（Red blood cell specific volume, HCT）降低至正常水平以下[9]。

神經(jīng)管缺陷

神經(jīng)管缺陷（Neural tube defects，NTDs），又稱(chēng)神經(jīng)管畸形，是由于胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不全所引起的一類(lèi)先天缺陷，主要臨床類(lèi)型包括無(wú)腦、脊柱裂和腦膨出[3]。

二、葉酸、維生素B12缺乏的原因

1、攝入不足

（1）維生素B12單純攝入不足僅見(jiàn)長(cháng)期嚴格素食者，需要量增加見(jiàn)于妊娠期女性，嬰幼兒，溶血性貧血、感染、甲狀腺機能亢進(jìn)及惡性腫瘤患者；
（2）葉酸攝入不足主要見(jiàn)于新鮮蔬菜及動(dòng)物蛋白質(zhì)攝入不足，葉酸攝入減少見(jiàn)于酗酒者，需要量增加見(jiàn)于嬰兒、兒童及妊娠期和哺乳期女性，也見(jiàn)于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機能亢進(jìn)及剝脫性皮炎患者，慢性酒精性肝硬化患者葉酸攝入和貯存均減少[1]。

2、吸收障礙

（1）維生素B12：惡性貧血、胃全部或大部分切除及胃黏膜腐蝕性破壞導致的內因子缺乏，小腸疾病，對氨水楊酸鈉、新霉素、秋水仙堿、二甲雙胍、苯乙雙胍等藥物，腸道細菌繁殖，胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。
（2）葉酸：小腸疾病及抗癲癇藥苯妥英、撲米酮、口服避孕藥等藥物作用[1]。

3、利用障礙

（1）維生素B12：TCⅡ缺乏、維生素B12結合蛋白異常及應用一氧化氮均可影響維生素B12的轉運和利用。
（2）葉酸：二氫葉酸還原酶抑制劑（如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶）可導致葉酸利用障礙[1]。

4、并發(fā)癥

（1）腫瘤
30～90%的腫瘤患者合并貧血，其發(fā)生率及嚴重程度與年齡、腫瘤類(lèi)型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發(fā)生感染等因素有關(guān)。出血、溶血、機體營(yíng)養吸收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內分泌紊亂及患者接受長(cháng)期多種治療等均為CRA發(fā)生的主要原因[9]。
（2）腎臟疾病
慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）患者由于飲食控制、食欲減退、水鈉潴留引起胃腸道水腫、尿毒癥毒素引起分解代謝等導致?tīng)I養不良，主要包括蛋白質(zhì)、鐵、葉酸、維生素B12和左卡尼汀缺乏。紅細胞生成受到抑制，紅細胞凋亡增加，體內紅細胞壽命縮短，引起貧血[7]。
（3）糖尿病腎臟疾病
糖尿病腎臟疾?。―KD）貧血發(fā)病機制與非糖尿病腎臟疾病類(lèi)似，兩者均與腎功能減退、腎臟纖維化、營(yíng)養不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、尿毒癥毒素、失血、感染有關(guān)，但DKD貧血與促紅細胞生成素缺乏和抵抗、鐵缺乏、微炎癥狀態(tài)、降糖藥物、自身免疫功能紊亂的關(guān)系更為密切。
①自身免疫功能紊亂：1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是由免疫系統異常攻擊胰島β細胞而引起的自身免疫性疾病，常出現貧血。有研究發(fā)現39%的T1DM患者存在一種或多種自身抗體，如壁細胞抗體與內因子抗體，可導致自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者與乳糜瀉（或稱(chēng)麩質(zhì)敏感性腸病、麥膠性腸?。┌l(fā)病相關(guān)。這些因素可導致鐵、葉酸和維生素B12吸收不良，從而引起貧血[8]。
②降糖藥物、降壓藥物：二甲雙胍與2型糖尿?。═2DM）患者的早期貧血風(fēng)險有關(guān)，可增加中度貧血的發(fā)生率。二甲雙胍導致維生素B12缺乏的機制可能包括：a.干擾回腸細胞上固有因子-維生素B12復合體與Cubilin受體的鈣依賴(lài)性結合；b.小腸運動(dòng)改變導致小腸細菌過(guò)度生長(cháng)，繼而抑制回腸遠端固有因子-維生素B12復合體的吸收；c.膽汁酸代謝和重吸收改變；d.肝臟維生素B12積累增加；e.胃壁細胞固有因子的分泌減少[8]。

三、葉酸、維生素B12缺乏引發(fā)貧血的發(fā)病機制

葉酸和維生素B12作為DNA合成的主要輔酶，參與幼紅細胞分裂增殖[7]。

（1）葉酸
葉酸缺乏首先影響細胞增殖速度較快的組織。紅細胞為體內更新速度較快的細胞，平均壽命為120d。當葉酸缺乏時(shí)，骨髓幼紅細胞中DNA合成減少，細胞分裂速度降低，細胞體積較大，細胞核內染色質(zhì)疏松，形成巨幼紅細胞，這種紅細胞大部分在骨髓內成熟前就被破壞而造成貧血，稱(chēng)為巨幼紅細胞性貧血[1]。

（2）維生素B12
維生素B12缺乏會(huì )引起蛋氨酸合成酶抑制，使蛋氨酸合成和由5-甲基四氫葉酸轉變成四氫葉酸減少，導致紅細胞中DNA合成障礙，結果可能產(chǎn)生巨幼紅細胞性貧血。由于人體血清和肝中主要為甲基葉酸，只有通過(guò)依賴(lài)維生素B12的步驟才能使甲基葉酸回到體內的葉酸代謝池。因此維生素B12缺乏時(shí)，造成葉酸缺乏，同樣產(chǎn)生巨幼紅細胞性貧血[1]。

四、特殊時(shí)期貧血的相關(guān)風(fēng)險

1、婦女圍受孕期葉酸缺乏風(fēng)險

婦女圍受孕期血液葉酸濃度低，生育神經(jīng)管缺陷（NTDs）患兒的風(fēng)險增加。正常情況下，人類(lèi)的胚胎神經(jīng)管在受孕后第21 天（相當于末次月經(jīng)后第35天）開(kāi)始閉合，至第28 天（相當于末次月經(jīng)后第42天）完成閉合。如果在此期間母親體內葉酸水平不足，胎兒神經(jīng)管閉合就可能會(huì )出現障礙，從而導致NTDs[3]。

2、術(shù)前貧血風(fēng)險

貧血在術(shù)前患者中較常見(jiàn)，營(yíng)養不良、慢性失血性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、創(chuàng )傷等多種疾病導致術(shù)前存在不同程度的貧血。如術(shù)前不能及時(shí)糾正患者的貧血狀態(tài)，手術(shù)本身又會(huì )造成顯性和隱性失血，則術(shù)后貧血將加重。術(shù)后貧血造成細胞、組織、器官缺血缺氧，增加輸血率、感染風(fēng)險、致殘率及死亡率，易引發(fā)血液傳播疾病并影響免疫功能，延緩術(shù)后康復，延長(cháng)住院時(shí)間。因此術(shù)前貧血的及時(shí)診斷和治療非常重要。目前臨床上對術(shù)前貧血未予足夠重視，通常僅以輸血糾正貧血或不干預直接手術(shù)，這不僅增加圍手術(shù)期輸血風(fēng)險和手術(shù)風(fēng)險，也會(huì )增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率[4-5]。

不同疾病的術(shù)前貧血情況存在一定的差異。一項系統性回顧研究顯示，術(shù)前貧血發(fā)生率為5～76％。心臟手術(shù)術(shù)前貧血發(fā)生率為24～37％，非心臟手術(shù)術(shù)前貧血的發(fā)生率為30％，其中膝髖關(guān)節手術(shù)為25～45％，腫瘤患者為30～90％，結直腸癌為30～67％，婦科手術(shù)為24～45％。術(shù)前貧血的發(fā)生率隨年齡增長(cháng)而增加，80歲以上男性擇期心臟手術(shù)患者中40％有術(shù)前貧血，女性由于月經(jīng)及生育更容易發(fā)生貧血[4]。

3、腫瘤相關(guān)貧血風(fēng)險

CRA會(huì )導致患者出現多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進(jìn)展，影響預后，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[9]。

（1）促進(jìn)腫瘤進(jìn)展
貧血導致的組織缺氧狀態(tài)，更容易使組織產(chǎn)生大量的血管生成因子，新生血管的產(chǎn)生可促進(jìn)腫瘤病變進(jìn)展。此外，異體輸血還可能導致免疫抑制和腫瘤復發(fā)。

（2）推遲或中止治療
貧血導致患者對化療或放療的耐受降低，推遲治療的正常實(shí)施或降低化療藥物的劑量；嚴重貧血者，甚至可能中止治療，從而影響患者的預后。

（3）增加輸血及其相關(guān)風(fēng)險
輸血是治療嚴重貧血的傳統方法，但是輸血可能導致相關(guān)并發(fā)癥，如增加感染血液傳播疾病[如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、病毒性肝炎等]的風(fēng)險。

（4）對生存預后的影響
貧血是影響患者生存預后的獨立因素。尤其對于接受放化療的患者，貧血可能因導致腫瘤組織的乏氧狀態(tài)而降低放化療的敏感性，或是導致治療的延遲甚至未完成[10]。

五、營(yíng)養性貧血的臨床表現

乏力、面蒼等；常伴消化道癥狀，如納差；舌質(zhì)紅，乳頭萎縮，表面光滑；如果維生素B12缺乏還常伴有神經(jīng)系統癥狀，主要為脊髓后側束變性，輕者表現為手足麻木，嚴重的可有下肢對稱(chēng)性深部感覺(jué)及振動(dòng)感消失，平衡失調及步行障礙。亦可同時(shí)出現周?chē)窠?jīng)病變及精神抑郁[2]。

六、相關(guān)貧血的鑒別診斷

1、巨幼細胞性貧血實(shí)驗室檢查

（1）大細胞性貧血。MCV＞100fL，多數紅細胞呈大卵圓形，網(wǎng)織紅細胞常減低[2]。
（2）血清葉酸測定（放射免疫法）＜6.91nmol/L（＜3ng/mL）；和/或血清維生素B12（放射免疫法）＜74～103pmol/L（100～140ng/mL）[2]。

2、兒童再生障礙性貧血

在兒童再生障礙性貧血診斷的實(shí)驗室檢查中，血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平為必檢項。如檢查發(fā)現存在維生素B12或葉酸嚴重缺乏屬營(yíng)養性貧血，需在營(yíng)養補充糾正后再行復查[6]。

3、腎性貧血診斷

腎性貧血患者應系統性檢查，a. 明確貧血是否存在；b. 明確是否存在腎性貧血之外的貧血性疾病。診斷過(guò)程中疑存在非腎性貧血或紅細胞生成刺激劑（Erythropoiesis‐stimulating agents，ESAs）治療低反應的患者，應檢驗血清葉酸、維生素 B12，必要時(shí)進(jìn)行骨髓象檢[7]。

4、糖尿病腎臟疾病貧血

DKD腎性貧血的診斷標準參照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）貧血定義：女性血紅蛋白水平≤120g/L，男性≤130g/L。DKD患者腎性貧血發(fā)生時(shí)間較非糖尿病相關(guān)腎臟疾?。╪on-DKD，NDKD）更早。CKD貧血常常發(fā)生在CKD 3期（G3），而DKD患者在腎功能損傷早期已發(fā)生貧血。糖尿病腎病患者在CKD 2期開(kāi)始篩查Hb，評估鐵、葉酸、維生素B12等營(yíng)養狀態(tài)以及SF、轉鐵蛋白等鐵代謝指標。此外，降糖藥物二甲雙胍可能影響Hb水平，故建議對長(cháng)期接受二甲雙胍治療患者每年進(jìn)行血清維生素B12的篩查，以便及時(shí)糾正[7][8]。

5、腫瘤相關(guān)貧血

根據形態(tài)學(xué)方法評價(jià)CRA，將貧血分為：（1）小細胞性貧血（平均紅細胞體積＜80fL），最常見(jiàn)原因為缺鐵。（2）大細胞性貧血（＞100fL），常見(jiàn)原因為藥物和酒精，兩者均為非巨幼細胞貧血類(lèi)型。骨髓增生異常綜合征也可導致輕微的巨紅細胞癥。巨幼細胞貧血中見(jiàn)到的巨紅細胞癥最常見(jiàn)的原因為葉酸攝入不足或內因子缺乏導致的吸收不充分，造成維生素B12缺乏。（3）正常細胞性貧血（80～100fL）[9]。

婦科惡性腫瘤患者常常合并營(yíng)養不良，進(jìn)而導致造血原料不足引起貧血，如鐵、葉酸和維生素B12缺乏。婦科惡性腫瘤患者營(yíng)養風(fēng)險和營(yíng)養不良發(fā)生率高，應常規進(jìn)行營(yíng)養風(fēng)險篩查和評估。如果患者的Hb基線(xiàn)值較高，可能掩蓋其合并的貧血，因此，當Hb≤110g/L時(shí)或Hb較基線(xiàn)值下降≥20g/L時(shí)均應啟動(dòng)婦科惡性腫瘤相關(guān)性貧血（GCRA）評估，包括貧血相關(guān)的癥狀、體征以及實(shí)驗室檢查。常規實(shí)驗室檢查包括：（1）血常規、外周血涂片、網(wǎng)織紅細胞Hb含量和網(wǎng)織紅細胞計數；（2）血清鐵蛋白、總鐵結合力（Total iron blinding capacity，TIBC）和轉鐵蛋白飽和度（Transferrin saturation，TSAT）；（3）葉酸、維生素B12、乳酸脫氫酶；（4）糞便隱血試驗等。必要時(shí)還應進(jìn)行骨髓檢查、Coombs試驗、膽紅素測定等[10]。

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